PREDATOR 6: Wasteland spielt in einer dystopischen Zukunft, in der die Erde zu einer trostlosen Einöde geworden ist. Klimakatastrophen und die zügellose Ausbeutung des Planeten durch die Menschheit haben die Welt in Trümmern hinterlassen. Die Überreste der Menschheit leben heute in verstreuten Kolonien und kämpfen angesichts schwindender Ressourcen ums Überleben. In diese düstere Welt kehrt der tödliche Predator zurück, allerdings nicht, um üppige und wohlhabende Welten zu jagen, sondern um die letzten verbliebenen Menschen auf einer sterbenden Erde zu jagen.
Die Geschichte konzentriert sich auf eine Gruppe hartgesottener Überlebender, denen es gelang, eine der letzten funktionierenden Kolonien zu gründen. Am Ruder ist Jackson Steele, gespielt von Dwayne Johnson, ein ehemaliger Militärführer, der sich in dieser brutalen und unerbittlichen Landschaft seinen Platz als Legende verdient hat. Steele ist ein robuster und pragmatischer Kommandant, der weiß, dass das Überleben ein täglicher Kampf ist, und er wird alles tun, um sein Volk zu schützen.
Als Gerüchte über außerirdische Kreaturen auftauchen, tut Steele sie zunächst als Paranoia ab. Doch als die Predators ihren unerbittlichen Angriff auf menschliche Kolonien beginnen, erkennt Steele die schreckliche Wahrheit: Diese Außerirdischen sind nicht zum Spaß hier, sondern um ihre Dominanz über einen Planeten zu behaupten, der kurz vor der Ausrottung steht. Angesichts dieser überwältigenden Bedrohung müssen Steele und sein Volk gegen einen überlegenen und technologisch fortgeschrittenen Feind kämpfen, wenn sie eine Überlebenschance haben wollen.
Predator 6: Wasteland sticht durch seinen Fokus auf die dunkle Realität einer sterbenden Welt und den Konflikt zwischen zwei bedrohten Spezies hervor: Menschen und Predators. Der Film fängt die Härte des postapokalyptischen Lebens ein und betont das Überleben durch rohe, mutige Action.
Steele führt seine Überlebenden in verzweifelte Schlachten, wobei er auf Guerillataktiken setzt und unsichere Allianzen schmiedet, um der technologischen Macht der Predators entgegenzutreten. Als ultimativer menschlicher Krieger verwandeln Steeles Stärke und strategisches Genie die Wüste in ein Schlachtfeld um das Überleben der Menschheit, was in einem erbitterten, totalen Krieg gegen die außerirdischen Jäger gipfelt.